情况及国内研究开发进展等进行综述。
关键词 铂类抗肿瘤药物 奥沙利铂 卡铂 顺铂 奈达铂
中图分类号：R979.11 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）23-0052-08
铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg等[1]首次发现顺铂具有抗肿瘤活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅度地飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70%～80%以铂为主或有铂类药物参加配伍[2]。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、洛铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。现就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。
1 作用机制
1.1 细胞生物学机制
几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
1.2 铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制
铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。但癌细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用[3]。
铂类化合物的抗肿瘤作用主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。以顺铂为例，其进入体内后在低氯环境中氯解离，形成水合阳离子，主要与DNA等生物大分子结合形成共价键。DNA上主要的结合位点是G和A的N7，由于DDP与两个位点结合，故理论上可以形成链内交联、链间交联、DNA一蛋白质分子间交联，从而使DNA链局部扭结或解旋，阻止DNA聚合酶推进，致使DNA复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到5%。由此可见，铂类化合物是一类周期非特异性抗肿瘤药物。虽然铂类重金属化合物抗肿瘤作用机制类似，但不同铂类化合物的适应证、毒性反应不尽相同。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力[4]。
2 国内外铂类抗肿瘤药的上市现状
目前国内外已上市的主要铂类抗肿瘤药情况见表1。
2.1 顺铂（cisplatin，DDP）
顺铂是顺二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，缩写为DDP或CDDP（Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、 吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。
如今，顺铂是治疗睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头部和颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌最广泛使用的抗癌药物之一。尽管顺铂临床上有很好的疗效，但它缺乏对肿瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用，如肾功能损害，神经毒性，耳毒性（平衡/听力损失）。此外，长期或大剂量顺铂治疗可能引起严重的贫血。为了解决这些问题，新的顺铂类似物，第二代和第三代铂类药物在过去30年多年被开发出来[5]。
此外，Okuda等[6]用顺铂联合长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌伴有间质性肺疾病（ILD）急性发作的患者，共19例，结果显示应答率为42.1%，无进展生存时间为4.4个月，中位生存时间为7.4个月，1年生存率为36.8%。中性粒细胞减少症是最常见的3到4级的毒性，在63.2%的患者之间发生；化疗相关的ILD急性加重有3例（15.8%）发生，导致1个病人死亡（5.3%）。结论是顺铂和长春瑞滨联合化疗可作为晚期非小细胞肺癌患者有ILD的治疗选择。
2.2 卡铂（carboplatin，CBP）
卡铂是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作开发，是进入临床的第2个铂类络合物。卡铂结构上以CBDCA取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。卡铂的化学稳定性好，与顺铂相比，肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性作用呈剂量依赖性，作用机制相同，因此可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用。卡铂除可作为非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物[7]，临床推荐剂量为300～400 mg/m2。